В.И. Струков, доктор медицинских наук, профессор
Пензенского института усовершенствования врачей –
филиал РМАНПО МЗ РФ

Алексеева Н.Ю., доцент,  зав кафедрой
педиатрии и неонатологии, ПИУВ –
филиал РМАНПО МЗ РФ

Петрова Е.В., канд. мед. наук, заведующий кафедрой
«Неврология, нейрохирургия и психиатрия» ФГБОУ ВО ПГУ

Полубояринов П. А. канд. с.-х. наук, доцент,
заведующий кафедрой «Инженерная экология»
ФГБОУ ВО ПГУАС

Галкина Наталья Геннадиевна, к.м.н.,
доцент кафедры «Хирургия» ФГБОУ ВО ПГУ

Радченко Л.Г., канд. мед. наук, доцент кафедры
педиатрии и неонатологии ПИУВ –
филиал РМАНПО МЗ РФ

Галеева Р.Т., канд. мед. наук, доцент кафедры
педиатрии и неонатологии ПИУВ –
филиал РМАНПО МЗ РФ

Мусатова Л.А. канд. мед. наук,
доцент кафедры педиатрии
Медицинский институт ФГБОУ  ПГУ

Журнал Пятиминутка май, 2020

В.И. Струков, доктор медицинских наук, профессор Пензенского института усовершенствования врачей – филиал РМАНПО МЗ РФ Д.Г. Елистратов – Медицинский консультативный центр Пензенского института усовершенствования врачей – филиал РМАНПО МЗ РФ.,   Д.В. Вихерев, доцент, директор ПИУВ – филиал РМАНПО МЗ РФ,  Н.Ю. Алексеева, доцент,  зав кафедрой педиатрии и неонатологии, ПИУВ – филиал РМАНПО МЗ РФ, ……..

Современную медицину невозможно представить себе без антибиотикотерапии, которая позволяет спасать миллионы человеческих жизней. И сейчас антибиотики являются одной из наиболее широко и в то же время нерационально используемых групп лекарственных средств. Известно, что злоупотребление антибиотиками негативно сказывается на состоянии организма человека. В частности, при повторных приемах антибиотиков, особенно тетрациклинового и цефалоспоринового ряда, разрушается структура трабекулярной костной ткани, вплоть до полостных образований, очагов  гибели костных клеток, создающие предпосылки для будущих переломов.

Актуальность проблемы

Статистика свидетельствует, что количество переломов костей как в России, так и во всем мире растет и превращается в настоящую эпидемию. Особенно настораживает, что переломы год от года молодеют. И если до 90-х годов прошлого столетия крайней редкостью считались переломы позвоночника в детском возрасте [1], то анализ травматизма за последние годы показал увеличение этого показателя на 9,6% [2].

Среди причин такого положения вещей – широкое использование некоторых групп медикаментов (глюкокортикоиды, противосудорожные препараты, антикоагулянты, ингибиторы протонной помпы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, тиазолидиндионы, медроксипрогестерон ацетат, средства гормон-депривационной терапии, ингибиторы кальциневрина, препараты для химиотерапии). Исследования последних лет доказывают негативное влияние на метаболизм костной ткани антибиотикотерапии.

Доказано, что иммуномодулирующее действие аборигенной микробиоты кишечника распространяется не только на желудочно-кишечный тракт, но и на другие органы и системы организма человека – печень, мозг, сердце, скелет [3–10]. Установлено, что разрушение кишечной микробиоты при приеме антибиотиков вызывает провоспалительный ответ иммунной системы [11–13], что способствует подавлению остеобласт-опосредованного костеобразования и/или усилению остеокласт-опосредованной резорбции костной ткани, оказывая негативное влияние на накопление костной массы в растущем скелете ребенка и поддержание костной массы в зрелом скелете взрослого человека [14–17].

Антибиотикотерапия оказывает негативное влияние и на суставы. В докладе доктора медицинских наук Daniel Horton из Университета Пенсильвании на ежегодном собрании Американского колледжа ревматологии (ACR) в Бостоне в 2014 г. содержались результаты исследования, организованного им с группой коллег, доказавшие, что длительный прием антибиотиков повышает риск развития ювенильного артрита [18]. Поэтому антибиотики в детском возрасте должны назначаться только по строгим показаниям. И если такие показания есть, тогда курс антибиотикотерапии необходимо сочетать с препаратами, восстанавливающими метаболические процессы в костной и хрящевой тканях.

Доказано, что диарея – самый частый спутник длительного приема антибиотиков, которые уничтожают полезные бактерии, приводя к активации патогенной флоры и нарушению переваривания пищи. В ходе проведения крупного исследования (почти 12 000 человек) в США было обнаружено, что при приёме антибиотиков совместно с пробиотиками частота развития диареи у взрослых снижается на 42%, также уменьшается тяжесть заболевания.

Пребиотиками, согласно ВОЗ, называются вещества, которые не перевариваются и не всасываются в тонкой кишке, но создают благоприятные условия для роста и размножения пробиотиков, тем самым стимулируют рост здоровой микробиоты кишечника.

Наибольшее количество пребиотиков содержится в молочных продуктах, кукурузе, крупах, хлебе, луке, чесноке, фасоли, горохе, артишоке и др. Также многие продукты, имеющиеся в продаже (каши, бисквиты, молочные продукты и др.), обогащены пребиотиками, что всегда обозначается на этикетке. К пребиотикам относятся следующие органические соединения и компоненты пищи: олигофруктоза; инулин; галактоолигосахариды; парааминобензойная кислота; пантотенат, лактулоза, олигосахариды грудного молока; пищевые волокна (клетчатка); экстракты моркови, картофеля, кукурузы, тыквы; ксилит;  сорбит; пектины; декстрин; аргинин; глутаминовая кислота; каротиноиды; витамины А, Е и С; селен. Все эти вещества используются для изготовления биологически активных добавок к пище или лекарственных препаратов.

Практически все перечисленные вещества содержатся в трутневом расплоде (всего их там более 90 веществ, что очень важно), это и послужило поводом  использовать его при разработке остеопротекторов нового поколения со свойствами  остеобиотика – «Остео-Вит D3», а в последующем  и «Остеомеда форте». «Остео-Вит D3» показан главным образом пациентам с дефицитом витмина   Dз. «Остеомед форте» рекомендуем пациентам с различными формами коморбидного остеопроза с выраженными признаками дефицита как кальция, так и дефицита витамина  D, при более тяжелых формах остеопороза.

Проблема  остеопротекторов

Обзор  научной литературы по остеопорозу  выявляет отсутствие эффективных остеопротекторов для укрепления опорно-двигательного аппарата и профилактики повторных переломов [19–21]. Представленные на фармацевтическом рынке препараты недостаточно эффективны и вызывают много побочных эффектов. Они негативно вмешиваются в метаболизм костной ткани и нарушают естественные процессы костеобразования.

В качестве примера можно назвать антирезорбенты из группы бисфосфонатов – синтетические аналоги пирофосфатов, которые,  начиная с 90-х годов прошлого столетия, были препаратами первого выбора для укрепления костей и предотвращения переломов. Их действие основано на ингибировании активности остеокластов и повышении тем самым минеральной плотности костной ткани. Однако в ходе некоторых крупномасштабных независимых исследований было установлено, что предотвратить повторные переломы такие препараты не способны. Более того, их применение повышает риск переломов в долгосрочной перспективе [22]. Большое количество побочных эффектов, которые вызывает терапия бисфосфонатами [23–33], не позволяет рекомендовать эти препараты детям, а также беременным и кормящим женщинам, пациентам с хроническими заболеваниями почек, печени, сердечно-со  судистой системы, желудочно-кишечного тракта, гипокальциемией, лицам, вынужденным находиться в лежачем положении.

Другая группа остеопротекторов, которые довольно широко используются, – это кальцийсодержащие средства с витамином D. Их применяют  в виде монотерапии, или  в сочетании с бисфосфонатами. При  монотерапии кальциевые добавки применяются для профилактики переломов при дефиците кальция в организме. Во втором случае  назначение препаратов кальция объясняется тем, что бисфосфонаты нарушают процесс перехода гидроксиапатита кальция в растворимые фосфаты, то есть процесс деминерализации кости. А в более высоких дозах они способны нарушить и процесс минерализации – связывания растворимого кальция с костным матриксом.

Исследования последних лет показали, что монокальциевые добавки также не способны снизить вероятность возникновения переломов [34–36]. В то же время их длительное и бесконтрольное употребление в повышенных и больших дозах (более 2-3 г/сут)  чревато риском избыточной минерализации различных тканей и органов вплоть до кальциноза, образования камней в почках и желчном пузыре, развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта и даже развития злокачественных новообразований [37–44].

Остеобиотики

Таким образом, в настоящее время остро ощущается необходимость в препаратах позволяющих эффективно устранять негативное воздействие различных медикаментов на опорно-двигательный аппарат и безопасно восстановить прочность костной и хрящевой ткани у пациентов разного возраста, используя при этом и собственные резервы организма.

Термин «биотики» впервые в 1942 г. предложил использовать профессор А. И. Венчиков для наименования принципа лечения, основанного на применении естественных (физиологических) агентов, которые входят в состав биотических структур и систем организма. Такие агенты не только принимают участие в физиологических процессах, но и восстанавливают их, повышают сопротивляемость организма действию вредных факторов и зачастую выполняют роль катализаторов биологической природы. Благодаря более мягкому терапевтическому действию биотики корригируют состояние организма не в качестве заместительной терапии, а стимулируя собственные механизмы восстановления.

Выделяют  монокомпонентные и  поликомпонентные    пробиотики.      Активно  разрабатываются  целевые пробиотики для лечения многих заболеваний, таких как инфекция мочевых путей, кариес зубов, для восстановления костной и хрящевой тканей,  терапии гепатитов, артритов, коморбидных состоянй, которые рассматриваются как дисбиоз. Поэтому сейчас   все больше сторонников поликомпонентных пробиотиков с синергическим действием компонентов . При этом им придается  специфические свойства, напимер для улучшения моторики  при функциональных нарушениях жкт , при запорах, против ожирения, при атопическом дерматите, против НЕК(некротический энтероколит), атеросклероза, муковисцедоза,  глаукомы и др. заболеваний, в частности  и  кампилобактерной инфекции. Которую лечим  макролидами! Поэтому,  чтобы найти нишу для каждого пробиотика необходимы  клинические исследования указанных состояний  и последствий их терапии на костную ткань.

Данное направление еще недостаточно проработано. Так назначение некоторых пребиотиков  может быть опасным  и  вызвать НЕК, особенно у новорожденных и недоношенных детей.  Использование поликомпонентных пробиотиков с синергическим действием компонентов более предпочтительно.  Поэтому новизна нашего подхода заключается в разработке  новых остеопротекторов – поликомпонентных остеобиотиков со специфическими свойствами на основе  активации и восстановлпения активности в первую очередь собственной биоты и собственных  восстановительных сил организма при  терапии болезней опорнодвигательного аппарата.

Первый в России представитель такого класса остеобиотиков – препарат «Остео-Вит D3». Активными действующими компонентами биотического  препарата «Остео-Вит D3» являются HDBA органик комплекс (особым образом обработанные личинки трутней), витамины D3 и В6. Их синергическое действие обеспечивает восстановление нарушенного метаболизма кальция в организме и удержание этого минерала в костной ткани. Включение каждого компонента в состав остеобиотика обусловлено следующими аспектами.

В ряде исследований было показано положительное влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у женщин постменопаузального возраста, составляющих самую большую группу риска возникновения перелома, эндогенных андрогенов [47–50]. Однако андроген-заместительная гормональная терапия (ГЗТ) сопряжена с повышенным риском развития онкологических заболеваний, сердечно-сосудистых нарушений, кожных воспалительных реакций и других патологий [51–54]. Кроме того, применение экзогенного тестостерона подавляет выработку организмом собственного гормона. Поэтому вместо ГЗТ использован HDBA органик комплекс.

Трутневое молочко, являющееся частью композиции «Остео-Вит D3», отличается высоким содержанием пчелиных прогормонов (сложные вещества, производимые гормонообразующими клетками в процессе биосинтеза  в семенниках личинок) являющиеся субстратом для синтеза в организме человека уже собственных  гормонов гонадного типа. Благодаря этому пчелопродукт оказывает на организм человека выраженное гонадотропное действие, безопасно стимулируя синтез эндогенного тестостерона [55] и повышая тем самым минеральную плотность костной ткани (МПКТ) уже без риска онкопатологии!

Включение в состав остеобиотика витамина Dз позволяет задействовать для повышения МПКТ собственные резервы организма. Известно, что  в  условиях дефицита витамина D в организме усваивается не более 10–15% поступающего извне кальция и около 60% фосфора, а при отсутствии дефицита холекальциферола всасывание кальция увеличивается до 30–40%, фосфора – до 80% [[56, 58–61].  Направленность действия витамина D во многом зависит от насыщенности организма кальцием. При  дефиците этого минерала витамин D стимулирует усвоение кальция [62, 63], при избытке – способствует гиперкальциемии,  отложению солей кальция в мягких тканях, за счет гипервитаминоз Д. В  связи   с этим в состав комплекса «Остео-Вит D3» кальций не добавлялся, поскольку  он имеется в трутневом расплоде в физиологических дозах и в сочетании с витаминами А, D и Е. Это позволяет исключить   избыточное его  отложения в мягких ткани и сосуды.       Доказана протективная роль метаболитов холлекальциферола в отношении хрящевой ткани суставов, их способность предотвращать травматический остеоартроз [64]. Еще одно полезное свойство витамина D в составе остеобиотика заключается в его способности оказывать иммуносупрессивное действие и предотвращать выраженное воспаление [65]. Холекальциферол блокирует цитокин-опосредованное общение иммунных клеток. А, как было сказано выше, именно чрезмерная воспалительная реакция лежит в основе нарушений костного метаболизма при антибиотикотерапии.

Третий компонент биокомплекса «Остео-Вит Dз» – пиридоксин (витамин В6) – является важным питательным веществом для матрикса соединительной ткани [66], который организм человека самостоятельно синтезировать не может. Наряду с кальцием и витамином D пиридоксин также оказывает большое влияние на состояние костной ткани [67]. Витамин В6 участвует в метаболизме серосодержащей аминокислоты – гомоцистеина, способствует снижению ее уровня в плазме крови. Высокие уровни гомоцистеина ассоциированы с повышенными хрупкостью костей и частотой переломов, в том числе переломов шейки бедра у пожилых пациентов [68]. Исследования на животных показали, что дефицит витамина B6 может привести к повышению уровня гомоцистеина и, как следствие, к увеличению выработки свободных радикалов и окислительному стрессу, что может стать причиной эндотелиальной дисфункции, ухудшения кровоснабжения и питания костной ткани, развития остеопороза [69–71]. В 7-летнем исследовании с участием 5 тысяч человек была установлена взаимосвязь между высоким потреблением пиридоксина и сниженным риском переломов [72]. У пациентов же с низкой концентрацией витамина B6 в плазме крови (менее 20 нмоль/л) наблюдались патологические изменения в структуре губчатой кости [73], а также более высокая среднегодовая потеря костной массы, чем у людей с нормальным уровнем пиридоксина [74].

Комплексное воздействие HDBA органик комплекса и витаминов D и B6 в составе препарата «Остео-Вит D3» позволяет безопасно активировать собственные восстановительные механизмы костной ткани. Это объясняется тем, что  остеобиотик «Остео-Вит D3» как и последующие остеопротекторы  в своем составе содержат натуральные активные вещества трутневого расплода – любимая еда для иммунных клеток, к которым сейчас относят также  остеобласты и остеокласты.

Результаты клинических исследований эффективности остеобиотика в лечении и профилактике повторных переломов

Высокая эффективность и безопасность остеобиотика была доказана в ряде клинических исследований с участием детей и взрослых.

Так, с 2007 по 2013 год на базе Пензенской областной детской клинической больницы имени Н. Ф. Филатова исследовались терапевтические возможности препарата «Остео-Вит D3» в лечении и профилактике повторных переломов у детей и подростков с низкой МПКТ [75]. 37 участников исследования в возрасте 10–18 лет с переломами длинных трубчатых костей дистальных отделов верхних (28 случаев) и нижних (9 случаев) конечностей, наличием полостных образований в трабекулярных отделах костей и диагностированным первичным остеопорозом были поделены на три группы в зависимости от причин повторных переломов.

Первую группу составили 11 детей с дефицитом витамина D, вторую – 7 детей с наличием костных полостей в трабекулярных отделах, третью – 19 детей с низкой МПКТ. Пациенты первой и второй групп получали «Остео-Вит D3» курсами продолжительностью 3 месяца трижды в год в дозе по 1 таблетке 2 раза в день с перерывами в 1 месяц. Третья группа в зависимости от способа лечения была поделена на две сопоставимые по возрасту и тяжести заболевания подгруппы. Пациенты подгруппа А (10 чел.) получали «Остео-Вит D3» в той же дозировке и по той же схеме, что и пациенты 1 и 2 групп. В подгруппе В (9 пациентов) использовался широко применяемый отечественными врачами препарат «Кальций D3 Никомед» в сопоставимой по содержанию витамина D дозировке, содержащий соизмеримое количества витамина D и 0,5 г. карбоната кальция. Всем детям до лечения и через 9–11 месяцев после его начала проводилась остеометрия.

Терапия «Остео-Витом D3» в группе детей с дефицитом витамина D способствовала повышению уровня 25(ОН)D с «уровня недостаточности» до нормы уже через 6 месяцев от начала приема препарата. При этом уже через 1-2 месяца лечения отмечались положительная динамика основных клинических, инструментальных и биохимических показателей, уменьшение частоты и выраженности болевого синдрома.

В группе пациентов с наличием полостей в трабекулярных отделах костей в 2/3 случаев наблюдалась положительная динамика: повышение МПКТ, закрытие полостей или уменьшение их размеров, а также либо полное купирование, либо снижение интенсивности болевого синдрома.

Анализ результатов проведенного лечения в третьей группе пациентов показал, что терапевтические эффекты отечественного остеобиотика по повышению МПКТ и закрытию полостных образований не только не уступают зарубежному препарату «Кальций D3 Никомед»,  но даже превосходят его. Консолидация костей в подгруппе, где пациенты принимали «Остео-Вит D3», также происходила на 7–9 дней раньше, нежели в группе сравнения.

В катамнезе у детей, получивших три курса лечения отечественным остеобиотиком, не было отмечено ни одного случая повторного перелома.

Биокомплекс «Остео-Вит D3» в спортивной медицине

Хорошо зарекомендовало себя применение биокомплекса «Остео-Вит D3» в спорте с целью профилактики функционального или органического поражения опорно-двигательного аппарата. Нередко у высококвалифицированных спортсменов-подростков наблюдаются гиперкальциемические состояния, способствующие возникновению отрывных переломов, разрыву связок [76]. Связано это с тем, что организм атлета вынужден запасать кальций, который необходим для передачи электрических сигналов от центральной нервной системы к мышцам. Прием препарата «Остео-Вит D3» в таких случаях способствует нормализации кальциевого обмена, снижению повышенной минеральной плотности костной ткани и таким образом препятствует возникновению повторных переломов [77].

Результаты клинических исследований эффективности остеобиотика в артрологии

На базе лаборатории спортивной физиологии ЦСМ «БАРОКОМ» Пензенского института усовершенствования врачей и Пензенского государственного университета на протяжении трех лет проводилось исследование эффективности применения препарата «Остео-Вит D3» в сочетании с гипербарической оксигенацией в терапии гонартрозов [78].

53 пациента в возрасте 45–65 лет, страдающие остеоартрозом коленных суставов, были поделены на три группы. Во всех группах применялась базовая терапия, включавшая нестероидные противовоспалительные средства, хондропротекторы и физиотерапевтические процедуры. Кроме базовой терапии, пациенты второй и третьей групп получали курсы гипербарической оксигенации. Пациенты третьей группы получали дополнительно препарат «Остео-Вит D3» по 2 таблетки 3 раза в день в течение месяца. Уменьшение болевого синдрома через неделю после начала лечения отмечено: в I группе – у 46,3% пациентов, во II группе – у 60,0%, в III группе – у 69,6%; через две недели лечения: в I группе – у 62,6%, во II группе – у 70,7%, в III группе – у 83,9% пациентов. При этом, показатели интенсивности боли в третьей группе пациентов были достоверно ниже аналогичных значений во второй и первой группах. Также у пациентов III группы после двух недель лечения достоверно уменьшился угол сгибания сустава: с 61,2±0,8° до 43,3±0,7° (p˂0,05). Это был лучший результат среди трех групп исследования.

Обращало на себя внимание, что прием остеобиотика «Остео-Вит D3» хорошо переносился пациентами, не было зафиксировано никаких побочных эффектов.

Протективное действие остеобиотика на иммунную и кроветворную системы

Выше описанные результаты исследований, показавшие высокую эффективность и безопасность остеобиотика «Остео-Вит D3» в профилактике и лечении переломов и другой патологии опорно-двигательного аппарата, позволяют рекомендовать этот биокомплекс для применения в тех ситуациях, когда костная и хрящевая ткань нуждается в защите от негативного воздействия медикаментозной терапии, в том числе антибиотикотерапии.

Но протективное действие препарата «Остео-Вит D3» при антибиотикотерапии не ограничивается только костной и хрящевой тканью, а распространяется также на иммунную и кроветворные системы.

Известно, что антибиотикотерапия негативно сказывается на состоянии иммунной системы, снижая пролиферацию Т- и В-клеток, подавляя фагоцитарную способность мононуклеаров и полиморфно-ядерных клеток [79]. Витамин D в составе биокомплекса «Остео-Вит D3» влияет на механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета, поддерживая нормальное функционирование иммунной системы, а активный метаболит витамина D кальцитриол непосредственно модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, замедляет дифференцировку В-клеток-предшественников в плазматические клетки [80, 81]. Кроме того, холекальциферол участвует в выработке более 200 антимикробных пептидов, наиболее важными из которых являются каталицидин и β –дефензины – эндогенные антибиотики широкого спектра действия, к которым у патогенных микроорганизмов не формируется привыкание [81, 82].

Активно участвует в укреплении иммунитета и HDBA органик комплекс (трутневый расплод), сила действия которого на иммунную систему сопоставима с эффектом прополиса и превосходит таковую у известных препаратов «Апилак» и «Лив.52» [83]. Пчелопродукт содержит в своем составе 28 аминокислот, в том числе 9 незаменимых, которые при добавлении в рацион питания человека во время инфекционных заболеваний повышают иммунную защиту [84]. Нормальное осуществление антитело-опосредованных (гуморальных) и клеточно-опосредованных иммунных реакций невозможно и без витамина В6 [85], который также включен в состав остеобиотика.

Также известно, что интенсивные физические нагрузки во время тренировочного процесса у спортсменов оказывают прямое влияние на иммунокомпетентные клетки в виде резкого падения всех показателей иммунитета, истощения физиологических резервов иммунной системы и, как следствие, развития вторичного иммунодефицита, что проявляется в частой респираторной инфекционной заболеваемости, снижении работоспособности и, соответственно, в ухудшении спортивных результатов [86]. В такой ситуации остеобиотик способен укрепить костную ткань, нормализовать работу иммунной системы, сформировать защитный барьер от инфекций.

Антибиотикотерапия также негативно сказывается и на процессах кроветворения. Дисбиоз кишечника, индуцированный разными классами противомикробных препаратов, ассоциируется с таким гематологическим нарушением, как дефицит форменных элементов крови (цитопения) – нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов, а порой понижением уровня всех видов клеток периферической крови [87].

Учитывая эти факты, важно знать, что компоненты препарата «Остео-Вит D3» способствуют нормализации гемопоэза:

Кальцитриол в исследованиях на животных (рыбки данио) и человеке модулирует продукцию гемопоэтических стволовых клеток-предшественников [88].

• HDBA органик комплекс – это поставщик строительных материалов для формирования и роста клеток крови, а также источник питательных веществ, поскольку содержит в своем составе полный набор аминокислот, важнейшие витамины и минералы.
• Витамин В6, будучи коэнзимом окислительно-восстановительных процессов, играет ключевую роль кроветворении, является коферментом в синтезе гема – небелковой железосодержащей части гемоглобина. Пиридоксин способен связываться с молекулой гемоглобина и влиять на его способность улавливать и выделять кислород [89].

Заключение

Антибиотикотерапия, помимо положительного эффекта при различных инфекционных заболеваниях, имеет ряд нежелательных побочных действий, в частности, является причиной нарушения кишечной микробиоты, которая оказывает негативное влияние на функционирование буквально всех органов и систем организма человека. Поэтому антибиотики должны назначаться по строгим показаниям, особенно в детском возрасте.  Если антибиотикотерапия не избежна, следует обеспечить защиту опорно-двигательному аппарату, а также иммунной и кроветворной и других систем пациента. Целесообразно с этой целью использовать отечественный остеобиотик «Остео-Вит D3», Комплекс HDBA органик и витаминов D3 и B6 в составе препарата позволяет безопасно активировать собственные восстановительные механизмы организма и нормализовать микробиоту, метаболизм в костной ткани и избежать повторных переломов. Эффективность и безопасность препарата позволяет рекомендовать его как средство лечения и профилактики болезней опорно-двигательного аппарата медикаментозного генеза, как взрослым, так и детям.

Полный список использованных литературных источников опубликован на сайте www.stella.uspb.ru

Литература

1. Андрушко Н. С., Распопина А. В. Компрессионные переломы тел позвонков у детей. – М. : Медицина, 1977. – 152 с.
2. Саруханян О. О., Телешов Н. В. Эпидемиология и статистика неосложнённых компрессионных переломов позвоночника у детей (обзор литературы) // Неотложная медицинская помощь. 2013. №3. С. 35–38.
3. Leung C., Rivera L., Furness J. B., Angus P. W. The role of the gut microbiota in NAFLD // Nature Reviews Gastroenterology& Hepatology. 2016. Vol. 13. P. 412–425.
4. Yu L. X., Schwabe R.F. The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and clinical translation // Nature Reviews Gastroenterology& Hepatology. 2017. Vol. 14. P. 527–539.
5. Berer K., Mues M., Koutrolos M., Rasbi Z. A., Boziki M., Johner C., Wekerle H., Krishnamoorthy G. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination // Nature. 2011. Vol. 479. P. 538–541.
6. Sampson T. R., Debelius J. W., Thron T., Janssen S., Shastri G. G., Ilhan Z. E., Challis C., Schretter C. E., Rocha S., Gradinaru V., Chesselet M. F., Keshavarzian A., Shannon K. M., Krajmalnik-Brown R., Wittung-Stafshede P., Knight R., Mazmanian S. K. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease // Cell. 2016. Vol. 167. P. 1469–1480.
7. Troseid M., Ueland T., Hov J. R., Svardal A., Gregersen I., Dahl C. P., Aakhus S., Gude E., Bjorndal B., Halvorsen B., Karlsen T. H., Aukrust P., Gullestad L., Berge R. K., Yndestad A. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure // Journal of InternalMedicine. 2015. Vol. 277. P. 717–726.
8. Jie Z., Xia H., Zhong S. L., Feng Q., Li S., Liang S., et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease // Nature communications. 2017. Vol. 8. P. 845.
9. Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J., Hattori K., Shima T., Umesaki Y., Littman D. R., Benoist C., Mathis D. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells // Immunity. 2010. Vol. 32. P.815–827.
10. Li J. Y., Chassaing B., Tyagi A. M., Vaccaro C., Luo T., Adams J., Darby T. M., Weitzmann M. N., Mulle J. G., Gewirtz A. T., Jones R. M., Pacifici R. Sex steroid deficiency-associated bone loss is microbiota dependent and prevented by probiotics // Journal of ClinicalInvestigation. 2016. Vol. 126. P. 2049–2063.
11. Knoop K. A., McDonald K. G., Kulkarni D. H., Newberry R. D. Antibiotics promote inflammation through the translocation of native commensal colonic bacteria // Gut. 2016. Vol. 65. P. 1100–1109.
12. Belkaid Y., Harrison O. J. Homeostatic immunity and the microbiota // Immunity. 2017. Vol. 46. P. 562–576.
13. Burrello C., Garavaglia F., Cribiu F. M., Ercoli G., Bosari S., Caprioli F., Facciotti F. Short-term oral antibiotics treatment promotes inflammatory activation of colonic invariant natural killer T and conventional CD4(þ) T cells // Front. Med.2018. Vol. 5. P. 21.
14. Zaidi M. Skeletal remodeling in health and disease // Nature Medicine. 2007. Vol. 13. P. 791–801.
15. Redlich K. Smolen J. S. Inflammatory bone loss: pathogenesis and therapeutic intervention // Nature Reviews DrugDiscovery. 2012. Vol. 11. P. 234–250.
16. Weitzmann M. N., Ofotokun I. Physiological and pathophysiological bone turnover: role of the immune system // Nature Reviews Endocrinology.2016. Vol. 12. P. 518–532.
17. Hathaway-Schrader J. D., Steinkamp H. M., Chavez M. B., Poulides N. A., Kirkpatrick J. E., Chew M. E., Huang E., Alekseyenko A. V., Aguirre J. I., Novince C. M. Antibiotic Perturbation of Gut Microbiota Dysregulates Osteoimmune Cross Talk in Postpubertal Skeletal Development // American Journal of Pathology. 2019. Vol. 189. No. 2. P. 370–390.
18. Horton D. Antibiotics in Children Increase Risk for Juvenile Arthritis. URL : https://www.medscape.com/viewarticle/835110
19. Järvinen T. L. N., Michaëlsson K., Jokihaara J., Collins G. S., Perry T. L., Mintzes B., Musini V., Erviti J., Gorricho J., Wright J. M., Sievänen H. Overdiagnosis of bone fragility in the quest to prevent hip fracture // British Medical Journal.2015. Vol. 350. h. 2088.
20. Holick M. F. Vitamin D deficiency // New England Journal of Medicine.2007. Vol. 357. P. 266–281.
21. Cooper С., Dennison Е. М., Leufkens H. G. M., Bishop N., van Staa T. P. Epidemiology of Child­hood Fractures in Britain: A Study Using the General Practice Research Database. // Journal of boneand mineral research. 2004. Vol. 19 (12). P. 1976–1981.
22. Yeh M. W., Zhou H., Adams A. L., Ituarte P. H., Li N., Liu I. L., Haigh P. I. The Relationship of Parathyroidectomy and Bisphosphonates With Fracture Risk in Primary Hyperparathyroidism: An Observational Study // Annalsof InternalMedicine. Vol. 164 (11). P. 715–723.
23. Marx R. E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic // Journal of Oraland Maxillofacial Surgery. 2003. Vol. 61. P. 1115–1117.
24. Ruggiero S. L., Mehrotra B., Rosenberg T. J., Engroff S. L. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases // Journal of Oraland Maxillofacial Surgery. 2004. Vol. 62. P. 527–534.
25. Farrugia M. C., Summerlin D. J., Krowiak E., Huntley T., Freeman S., Borrowdale R., Tomich C. Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates // Laryngoscope. 2006. Vol. 116 P. 115–120.
26. Odvina C. V., Zerwekh J. E., Rao D. S., Maalouf N., Gottschalk F. A., Pak C. Y. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy // Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism. 2005. Vol. 90. P. 1294–1301.
27. Neviaser A. S., Lane J. M., Lenart B. A., Edobor-Osula F., Lorich D. G. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use // Journal of Orthopaedic Trauma.2008. Vol. 22(5). P. 346–350.
28. Giusti A., Hamdy N. A., Papapoulos S. E. Atypical fractures of the femur and bisphosphonate therapy. A systematic review of case/case series studies // Bone. 2010. Vol. 47. P. 169–180.
29. Wysowski D. K. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use // New England Journal of Medicine. 2009. Vol. 360. P. 89–90.
30. Green J., Czanner G., Reeves G., Watson J., Wise L., Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case–control analysis within a UK primary care cohort // BritishMedicalJournal. 2010. Vol. 341. h. 4444.
31. Vestergaard P. Occurrence of gastrointestinal cancer in users of bisphosphonates and other antiresorptive drugs against osteoporosis // Calcified TissueInternational. 2011. Vol. 89. P. 434–441.
32. Black D. M., Delmas P. D., Eastell R., Reid I. R., Boonen S., Cauley J. A. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis // New England Journal of Medicine. 2007. Vol. 356. P. 1809–1822.
33. Karam R., Camm J., McClung M. Yearly zoledronic acid in postmenopausal osteoporosis [letter] // New England Journal of Medicine.2007. Vol. 357. P. 712-713.
34. Bolland M. J., Leung W., Tai V., Bastin S., Gamble G. D., Grey A., Reid I. R. Calcium intake and risk of fracture: systematic review // British Medical Journal. 2015. Vol. 351. h. 4580.
35. Winzenberg T., Shaw K., Fryer J., JonesG. Effects of calcium supplementation on bone density in healthy children: meta-analysis of randomised controlled trials // British Medical  Journal. 2006. Vol. 333. h. 775.
36. Kong S. H., Kim J. H.,Hong A. R.,Cho N. H. Dietary calcium intake and risk of cardiovascular disease, stroke, and fracture in a population with low calcium intake // American Journal of Clinical Nutrition. 2017. Vol. 106(1). P. 27–34.
37. Bolland M. J., Avenell A., Baron J. A., Grey A., MacLennan G. S., Gamble G. D., Reid I. R. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis // British Medical Journal. 2010. Vol.  341. h. 3691.
38. Curhan G. C., Willett W. C., Speizer F. E., Spiegelman D, Stampfer M. J.Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women // Annals of Internal Medicine. 1997. Vol. 126. P. 497–504.
39. Baker M. J., Longyhore D. S. Dietary calcium, calcium supplements, and the risk of calcium oxalate kidney stones // American Journal of Health-System Pharmacy. 2006. Vol. 63 (8). P. 772–775.
40. Jackson R. D., LaCroix A. Z., Gass M., Wallace R. B., Robbins J., Lewis C. E., Bassford T., Beresford S. A. et. al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures // New England Journal of Medicine. 2006. Vol. 354(7). P. 669–683.
41. Bolland M. J., Barber P. A., Doughty R. N., Mason B., Horne A., Ames R., Gamble G. D., Grey A., Reid I. R.Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial // British Medical Journal. 2008. Vol. 336. P. 262–266.
42. Ahn J., Albanes D., Peters U., Schatzkin A., Lim U., Freedman M., Chatterjee N., Andriole G. L., Leitzmann M. F., Hayes R. B. Dairy products, calcium intake, and risk of prostate cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. Vol. 16 (12). P. 2623–2630.
43. Peggy E. Link Between Dietary Calcium and Prostate Cancer Risk Becomes More Complex // Oncology Times. 2006. Vol. 28 (18). P. 36, 37.
44. Straub D. A. Calcium supplementation in clinical practice: a review of forms, doses, and indications // Nutrition in Clinical Practice. 2007. Vol. 22 (3). P. 286–296.
45. Feskanich D., Willett W. C., Stampfer M. J., Colditz G. A. Milk, dietary calcium, and bone fractures in women: a 12-year prospective study // American Journal of Public Health. 1997. Vol. 87(6). P. 992–997.
46. Owusu W., Willett W. C., Feskanich D., Ascherio A., Spiegelman D., Colditz G. A. Calcium intake and the incidence of forearm and hip fractures among men // Journal of Nutrition. 1997. Vol. 127(9). P. 1782–1787.
47. Tok E. C., Ertunc D., Oz U., Camdeviren H., Ozdemir G., Dilek S. The effect of circulating androgens on bone mineral dencity in postmenopausal women // Maturitas. 2004. Vol. 48 (3). P. 235–242.
48. Davis S. R., McCloud P., Strauss B. J., Burger H. Testosterone enhances estradiols effects on postmenopausal bone density and sexuality // Maturitas. 2008. Vol. 61. P. 17–26.
49. Dolan S. E., Carpenter S., Grinspoon S. Effects of weight, body composition, and testosterone on bone mineral density in HIV-infected women // Journal of AIDS. 2007. Vol. 45 (2). P. 161–167.
50. Buchanan J. R., Hospodar P., Myers C., Leuenberger P., Demers L. M. Effect of excess endogenous androgens on bone density in young women // Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism. 1988. Vol. 67(5). P. 937–943.
51. Sherwin B. B., Gelfand M. M. Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1985. Vol. 151. P. 153–160.
52. Phillips E., Bauman C. Safety surveillance of esterified estrogensmethyltestosterone (Estratest and Estratest HS) replacement therapy in the United States // ClinicalTherapeutics. 1997. Vol. 19. P. 1070–1084.
53. Gelfand M. M., Wiita B. Androgen and estrogen-androgen hormone replacement therapy: a review of the safety literature, 1941 to 1996 // ClinicalTherapeutics.1997. Vol. 19. P. 383–404.
54. Hajjar R. R., Kaiser F. E., Morley J. E. Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis // Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism. 1997. Vol. 82. P. 3793–3796.
55. Бурмистрова Л. А. Физико-химический анализ и биохимическая оценка биологической активности трутневого расплода : диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук : 03.00.04. – Рязань, 1999. – 172 с.
56. Струков В. И., Джонс О., Крутяков Е. Н., Елистратов К. Г. Способ и препарат для профилактики и лечения атипичного остеопороза с нормальной или повышенной минерализацией костной ткани с наличием полостных образований в трабекулярных отделах костей (и ему близких состояниях при избыточной массе и метаболическом синдроме) : патент на изобретение RU 2497533. – 2013. URL : http://www.freepatent.ru/images/patents/495/2497533/patent-2497533.pdf
57. Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. –Washington, DC : National Academy Press, 2010.
58. Holick M. F., Garabedian M. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications // Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. – 6th ed. / ed. Favus M. J. – Washington, DC : American Society for Bone and Mineral Research, 2006. – P. 129–137.
59. Bouillon R. Vitamin D: from photosynthesis, metabolism, and action to clinical applications // Endocrinology / eds. DeGroot L. J., Jameson J. L. – Philadelphia : W.B. Saunders, 2001. –P. 1009–1028.
60. DeLuca H. F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D // American Journal of ClinicalNutrition. 2004. Vol. 80. P. 1689–1696.
61. Heaney R. P., Dowell M. S., Hale C. A., Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D // Journal Of The American CollegeOf Nutrition.2003. Vol. 22. P. 142–146.
62. Струков В. И., Болохонова Г. А. Причины гипервитаминоза Д у детей // Здравоохранение Казахстана. 1972. № 10.
63. Oku T., Shimura F., Moriuchi S., Hosoya N. Development of 1,25-dihydroxycholecalciferol receptor in the duodenal cytosol of chick embryo //Endocrinol Jpn.1976. Vol. 23 (5). P. 375–381.
64. Boyan B. D., Hyzy S. L., Pan Q., Scott K. M. , Coutts R. D. , Healey R., Schwartz Z. 24R,25-Dihydroxyvitamin D3 Protects against Articular Cartilage Damage following Anterior Cruciate Ligament Transection in Male Rats // PLoS One. 2016. Vol. 11(8). e0161782.
65. Dankers W., Colin E. M., van Hamburg J. P., Lubberts E. Vitamin D in Autoimmunity: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential // Frontiers in Immunology. 2016. Vol. 7. P. 697.
66. Massé P. G., Pritzker K., MendesM. G., Boskey A. L. Vitamin B6 deficiency experimentally-induced bone and joint disorder: Microscopic, radiographic and biochemical evidence // British Journal of Nutrition. 1994. Vol. 71 (6). P. 919–932.
67. Rondanelli M., Opizzi A., Perna S., Faliva M. A. Update on nutrients involved in maintaining healthy bone // Endocrinología y Nutrición. 2013. Vol. 60. P. 197–210.
68. Gjesdal C. G., Vollset S. E., Ueland P. M., Refsum H., Drevon C. A., Gjessing H. K., Tell G. S. Plasma total homocysteine level and bone mineral density: the Hordaland Homocysteine Study // Archivesof Internal Medicine. 2006. Vol. 166. P. 88–94.
69. Neetu T., Madhavi K., Charu M., Jonathan C. V., Natia Q., Pushpakumar S. B., Naria M., Suresh C. T. Homocysteine mediated decrease in bone bloodflowand remodeling: Role of Folic // Acid. J. Orthop. Res. 2011. Vol. 29. P. 1511–1516.
70. Weiss N., Heydrick S., Zhang Y. Y., Bierl C., Cap A., Loscalzo J. Cellular redox state and endothelial dysfunction in mildly hyperhomocysteinemiccystathionine beta-synthase-deficient mice // Arteriosclerosis, Thrombosis, andVascularBiology . 2002. Vol. 22. P. 34–41.
71. Sanchez-Rodriguez M. A., Ruiz-Ramos M., Correa-Munoz E., Mendoza-Nunez V. M. Oxidative stress as a risk factor for osteoporosis in elderly Mexicans as characterized by antioxidant enzymes // BMC Musculoskeletal Disorders. 2007. Vol. 8. P. 124.
72. Громова О. А.,  Торшин И. Ю.,  Лиманова О. А. Кальций и его синергисты в поддержке структуры соединительной и костной ткани // Лечащий врач. 2014. №5. С. 2–7.
73. Holstein J. H., Herrmann M., Splett C., Herrmann W., Garcia P., Histing T. Low serum folate and vitamin B-6 are associated with an altered cancellous bone structure in humans // American Journal of Clinical Nutrition. 2009. Vol. 90. P. 1440–1445.
74. McLean R. R., Jacques P. F., Selhub J. Plasma B Vitamins, Homocysteine, and their relation with bone loss and hip fracture in elderly men and women // Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism. 2008. Vol. 93. P. 2206–2212.
75. Струков В. И., Елистратов Д. Г., Щербакова Ю. Г., Купцова Т. А., Галеева Р. Т., Радченко Л. Г., Максимова М. Н. «Остео-Вит D3» в лечении и профилактике повторных переломов у детей с низкой минеральной плотностью костной ткани // Медицинская сестра. 2014. №7. С. 44–46.
76. Струков В. И. Гипервитаминоз D и гиперкальциемические состояния. Когда кальций опасен? – Пенза : ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России, 2014. – 194 с.
77. Купцова Т. А. , Василистов Д. Б. , Агафонов Д. В. Проблема отрывных переломов у спортсменов-подростков на клиническом примере // Теория и практика создания тренажёров: накопление и обработка информации, информационные модели, средства информатизации : материалы международной конференции, выпуск 1. – Пенза : Пензенский государственный технологический университет, 2015. – С. 102– 105.

78. Поликарпочкин А. Н., Левшин И. В., Вовк Е. В., Струков В. И.,
    Раскачкин В. А., Токарев А. В. Оценка эффективности применения гипербарической оксигенации и препарата «Остео-Вит D3» при лечении гонартрозов // Гипербарическая физиология и медицина. 2018. №1. С. 13–24.
79. Sierosławska A., Studnicka M., Siwicki A. K., Bownik A., Rymuszka A., Słonka J. Antibiotics and Cell-mediated Immunity in Fish – in Vitro Study // ActaVeterinaria Brno. 1998. Vol. 67. P. 329–334.
80. Пигарова Е. А., Плещева А. В., Дзеранова Л. К. Влияние витамина D на иммунную систему // Иммунология. 2015. №1. С. 62–66.
81. Абатуров А. Е., Завгородняя Н. Ю. Витамин-D-зависимая продукция антимикробных пептидов // Клiнiчнi лекцiї. 2012. №1(36). С. 105–111.
82. Georgieva V., Kamolvit W., Herthelius M., Lüthje P., Brauner A., Chromek M. Association Between Vitamin D, Antimicrobial Peptides and Urinary Tract Infection in Infants and Young Children // Acta Paediatrica.  2019. Vol. 108 (3). P. 551–556.
83. Клишина И. И. Влияние трутневого расплода на активность факторов неспецифической резистенции и функциональное состояние печени при острой интоксикации : диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук : 14.00.25 / Пятигорская государственная фармацевтическая академия. – Пятигорск, 2003.
84. Шейбак В. М., Горецкая М. В., Дорошенко Е. М. Спектр свободных протеиногенных аминокислот в лимфоцитах // Журнал ГрГМУ. 2008. №3. С. 62–66.
85. Rall L. C., Meydani S. N. Vitamin B6 and immune competence // Nutrition reviews. 1993. Vol.51.P. 217–225.
86. Мокеева Е. Г., Цыган В. Н., Таймазов В. А., Бакулев С. Е. Иммунокоррекция у спортсменов // Ученые записки Университета имени П. Ф. Лесгафта. 2006. № 22. C. 42–46.
87. Yan H.,Baldridge M. T.,King K. Y. Hematopoiesis and the bacterial microbiome // Blood. 2018. Vol. 132 (6). P. 559–564.
88. Cortes M., Chen M. J., Stachura D. L., Liu S. Y., Kwan W., Wright F., Vo L. T., Theodore L. N., Esain V., Frost I. M., Schlaeger T. M., Goessling W., Daley G. Q., North T. E. Developmental Vitamin D Availability Impacts Hematopoietic Stem Cell Production // Cell Reports. 2016. Vol. 17(2). P. 458–468.
89. Leklem J. E. Vitamin B6 // Modern Nutrition in Health and Disease / eds. Shils M., Olson J. A., Shike M., Ross A. C. – 9th ed. – Baltimore : Williams & Wilkins, 1999. – P. 413–422.

Остеобиотик «Остео-вит D3» как средство лечения и профилактики болезней опорно-двигательного аппарата медикаментозного генеза